Universidade Federal do Ceará
Liga Acadêmica de Embriologia e Microscopia Aplicada

História e Embriologia dos Arcos Faríngeos:

Os arcos faríngeos começam a desenvolver-se no início da 4a semana, quando as células da crista neural migram para as futuras regiões da cabeça e do pescoço. O primeiro par de arcos –  as mandíbulas primordiais – aparece como elevações superficiais laterais à faringe em desenvolvimento. Outros arcos logo aparecem como cristas em cada lado das futuras regiões da cabeça e pescoço. Ao final da 4a semana, quatro pares de arcos são visíveis externamente, o quinto e o sexto arcos são rudimentares e não são visíveis na superfície do embrião.

A sinalização Sonic hedgehog (Shh) e o gene Dlx2 homeobox desempenham um papel importante na formação e na padronização (anteroposterior e dorsoventral) dos primeiros arcos faríngeos. Essas estruturas são separadas pelos sulcos faríngeos. Assim como os arcos, os sulcos são numerados em uma sequência craniocaudal.

O primeiro arco divide-se nas proeminências maxilar e mandibular: A proeminência maxilar forma a maxila, o osso zigomático e parte do osso vômer, já a proeminência mandibular forma a mandíbula e a parte escamosa do osso temporal.

Juntamente com o terceiro arco, o segundo arco (arco hióideo) contribui para a formação do osso hioide.

Os arcos sustentam as paredes laterais da faringe primitiva, que derivam da parte cranial do intestino anterior. O estomodeu (boca primitiva) inicialmente aparece como uma ligeira depressão do ectoderma superficial . Está separado da cavidade da faringe primitiva por uma membrana bilaminar, a membrana bucofaríngea, que é composta externamente por ectoderma e internamente por endoderma. Essa membrana rompe-se com aproximadamente 26 dias, fazendo com que a faringe e o intestino anterior se comuniquem com a cavidade amniótica. A persistência da membrana bucofaríngea resulta em defeitos bucofaciais. O revestimento ectodérmico do primeiro arco forma o epitélio oral.

Anatomia dos Arcos Faríngeos

Os arcos faríngeos são estruturas notadamente embrionárias, as quais contribuem significativamente à  formação de várias estruturas na cabeça e no pescoço. Durante o desenvolvimento embrionário humano, os arcos faríngeos aparecem entre a quarta e a quinta semana de gestação e desempenham um papel crucial na formação das cartilagens, ossos, músculos e vasos sanguíneos dessas regiões. 

Os arcos faríngeos se desenvolvem em pares de  protuberâncias mesenquimais que se formam nas laterais da faringe primitiva. Cada arco contém um núcleo de mesoderma sendo revestido por ectoderma na superfície externa e por endoderma na superfície interna, conforme ilustrado abaixo: 

Diante disso, a análise dos quatro componentes principais é  de suma importância para entendermos a anatomia e os desfechos clínicos possíveis mais adiante neste trabalho: 

• Núcleo cartilaginoso: derivado das células da crista neural, que dá origem às estruturas esqueléticas.
  
• Muscular: derivado do mesoderma paraxial, que forma os músculos.
• Nervo: Que inerva  os músculos derivados do arco. 
• Arco aórtico: que conecta o saco aórtico com a aorta dorsal.

Agora, analisaremos os arcos,  individualmente, destacando suas principais características e marcos anatômicos existentes:

• Primeiro Arco Faríngeo (Mandibular): o primeiro arco faríngeo, também conhecido como arco mandibular, é  o mais anterior e superior  dos arcos faríngeos. Durante o desenvolvimento embrionário, ele dá origem a várias estruturas importantes da face e do ouvido médio. Seu desenvolvimento é crucial para a formação dos ossos maxilares, mandíbula, martelo e bigorna, bem como para os músculos da mastigação. 
  • Cartilagem de Meckel: A porção dorsal da cartilagem de Meckel forma o martelo e a bigorna (ossos do ouvido médio). A porção ventral degenera, mas o seu tecido remanescente contribui para a formação do ligamento esfenomandibular e do ligamento anterior do martelo. 
  • Músculos: Os músculos da mastigação (masséter, temporal e pterigóideo), o ventre do músculo digástrico, o músculo milo-hióideo, o músculo tensos do véu palatino e o músculo tensor do tímpano. 
  • Nervo: Nervo trigêmeo (V par craniano), especificamente o ramo mandibular.
  • Vasos sanguíneos: Parte da artéria maxilar.

•  Segundo Arco Faríngeo (Hióide): O segundo arco faríngeo, ou arco hióide, desempenham um papel fundamental na formação de estruturas da face e do pesçoco. Este arco contribui para o desenvolvimento do estribo (osso do ouvido médio), do processo estilóide e de parte do osso hióide. Tambbém origina músculos importantes, como os músculos da expressão facial e o músculo estilohióideo, sendo inervado pelo nervo facial (VII par craniano).
  • Cartilagem de Reichert: Forma o estribo (outro osso do ouvido médio), o processo estilóide do osso temporal, o ligamento estilohióideo e a parte superior do corpo e do corno menor do osso hióide.
  • Músculos: músculo estilohoide, ventre posterior do músculo digástrico, músculos da expressão facial e músculo estapédio. 
  • Nervo: Nervo facial (VII par craniano)
  • Vasos Sanguíneos: artéria estapédica (que enventualmente degenera) e contribuições parra a artérias carótida externa.

• Terceiro Arco Faríngeo: O terceiro arco faríngeo é essencial na formação de partes do osso hióide e de algumas estruturas do pescoço. Ele dá origem ao músculo estilofaríngeo e é inervado pelo nervo glossofaríngeo (IX par craniano). Além disso, este arco contribui para o desenvolvimento da parte proximal das artérias carótidas internas e da porção inferior do corpo do osso hióide. 
  • Cartilagem: forma a parte inferior do corpo e o corno maior do osso hióide. 
  • Músculos: músculo esttilofaríngeo.
  • Nervo: Nervo glossofaríngeo (IX par craniano)
  • Vasos Sanguíneos: parte da artéria carótida comum e a parte proximal da artéria carótida interna. 

• Quarto e sextos arcos faríngeos: Os quarto e sexto arcos faríngeos são responsáveis pelo desenvolvimento de várias estruturas da laringe e do sistema cardiovascular. Esses arcos contribuem para a formação das cartilagens laríngeas e dos músculos intrínsecos da laringe (cricotireóideo, tireoartitenóideo, aritenóideo transverso, aritenóideo, cricoaritenóideo posterior, cricoaritenóideo lateral),  sendo inervados pelo nervo vago (X par craniano). Somados a isso, são responsáveis pela formação de partes do arco aórtico e das  artérias pulmonares, desempenhando um papel crucial no desenvolvimento do  sistema circulatório.
  • Cartilagem: contribuem pra a formação das cartilagens da laringe (tireóide, cricoide, aritenoide, corniculada e cuneiforme). 
  • Músculos: os músculos derivados do quarto arco incluem o cricotireóideo, os constritores da faringe e os músculos intrínsecos da laringe (exceto o cricotireóideo, que é do quarto arco). 
  • Vasos sanguíneos: O quarto arco contribui para a formação do arco aórtico (à esquerda) e da subclávia (à direita). O sexto arco forma as artérias pulmonares e, no lado esquerdo, o ducto arterioso.
  • Nervos: O quarto arco é inervado pelo ramo laríngeo superior do nervo vago (X par craniano), e o servo arco pelo ramo laríngeo recorrente do nervo vago. 

Bolsas faríngeas

As bolsas faríngeas são estruturas endodérmicas situadas entre os arcos faríngeos durante o desenvolvimento embrionário. Essas invaginações revestidas por endoderma desempenham um papel crucial na formação de várias estruturas importantes na cabeça e no pescoço. Cada uma das bolsas faríngeas contribui para a formação de diferentes órgãos e tecidos, como a cavidade timpânica, as glândulas paratireoides e o timo. O desenvolvimento adeuqadoadequado das bolsas faríngeas é essencial para o funcionamento normal do sistema imunológico e do sistema auditivo. Alterações no desenvolvimento dessas bolsas podem resultar em diversas anomalias congênitas, sublinhando sua importância no desenvolvimento embrionário. 

Cada bolsa tem um destino específico: 

• Primeira bolsa faríngea: forma a cavidade timpânica (ouvido médio) e a tuba auditiva (trompa de Eustáquio).

A primeira bolsa está localizada oposta à primeira fenda faríngea, separada pela primeira membrana faríngea. Sua estrutura embriológica é o recesso tubotimpânico. O epitélio do tubo auditivo e da cavidade timpânica compõem as estruturas do adulto.

• Segunda bolsa faríngea: Forma a tonsila palatina e as criptas tonsilares.

Separa a segunda bolsa faríngea, que se opõe à segunda fenda. As tonsilas palatinas primitivas são as formas embriológicas que se desenvolvem na fossa tonsilar e no epitélio das tonsilas palatinas do adulto.

• Terceira bolsa faríngea: forma a glândula paratireoide inferior e o timo.

A terceira bolsa faríngea e sua fenda oposta são separadas pela terceira membrana faríngea, e fornecem uma estrutura embriológica que divide-se em parte dorsal e ventral. A parte dorsal migra inferiormente na direção do tórax e torna-se a glândula paratireoide inferior, enquanto a parte ventral dá origem ao timo.

• Quarta bolsa faríngea: forma a glândula paratireóidea superior e, no lado direito, pode contribuir para o desenvolvimento do corpo último brânquio, incorporado na glândula tireóide como as células C (parafoliculares). 

A bolsa final é ligada pela quarta membrana faríngea à quarta fenda faríngea. Da mesma forma que a terceira estrutura embriológica, esta bolsa se divide em uma parte dorsal e outra ventral. A bolsa dividida se torna, na vida adulta, a glândula paratireoide superior, surgida da parte dorsal, e o corpo ultimobranquial, surgido da parte ventral. A crista neural forma as células parafoliculares na parte ventral da bolsa.

Os arcos faríngeos são de extrema importância no desenvolvimento embrionário, dando origem a muitas estruturas cruciais para a formação plena da cabeça e pescoço humano. O conhecimento destas particularidades embrionários é essencial para entendermos as condições clínicas patológicas (ou não) associadas às malformações derivadas deste processo formacional.

Derivados dos Arcos Faríngeos

Durante a 5⁠ª semana, o segundo arco aumenta e recobre o terceiro e o quarto arcos, formando uma depressão ectodérmica, o seio cervical. Ao final da 7⁠ª semana, o segundo até o quarto sulcos faríngeos e o seio cervical desaparecem, dando ao pescoço um contorno liso.

Derivados das cartilagens dos arcos faríngeos

A extremidade dorsal da cartilagem do primeiro arco (cartilagem de Meckel) está intimamente relacionada com a orelha em processo de desenvolvimento. No início do desenvolvimento, pequenos nódulos soltam-se da parte proximal da cartilagem e formam dois dos ossos da orelha média, o martelo e a bigorna. A parte média da cartilagem regride, mas seu pericôndrio forma o ligamento anterior do martelo e o ligamento esfenomandibular.

As partes ventrais (anteriores) das cartilagens do primeiro arco formam o primórdio da mandíbula em forma de ferradura. Cada metade da mandíbula forma-se lateralmente em estreita associação com sua cartilagem. A cartilagem desaparece à medida que a mandíbula se desenvolve em torno dela por ossificação intramembranosa.

A cartilagem entre o processo estiloide e o osso hioide regride; seu pericôndrio forma o ligamento estilo-hióideo. A extremidade anterior da cartilagem do segundo arco ossifica-se e forma o corno menor do osso hioide
A cartilagem do terceiro arco, localizada na parte ventral (anterior) do arco, ossifica-se e forma o corno maior do osso hioide. O corpo do osso hioide é formado pela eminência hipobranquial.

As cartilagens do quarto e do sexto arcos fundem-se para formar as cartilagens da laringe, exceto a epiglote. O quinto arco, se existente, é rudimentar e não tem derivados.

Derivados dos músculos dos arcos faríngeos

Os componentes musculares dos arcos derivam do mesoderma paraxial não segmentado, e a placa precordal forma vários músculos da cabeça e do pescoço. A musculatura do primeiro arco forma os músculos da mastigação e outros músculos. A musculatura do segundo arco forma o músculo estapédio, o músculo estilo-hióideo, o ventre posterior do músculo digástrico, o músculo auricular e os músculos da expressão facial. A musculatura do terceiro arco forma o músculo estilofaríngeo. A musculatura do quarto arco forma o músculo cricotireóideo, o músculo levantador do véu palatino e os músculos constritores da faringe. A musculatura do sexto arco forma os músculos intrínsecos da laringe.

Derivados dos nervos dos arcos faríngeos

Como o mesênquima dos arcos contribui para a formação da derme e das mucosas da cabeça e do pescoço, essas áreas são supridas por nervos aferentes viscerais especiais.

A pele facial é suprida pelo nervo trigêmeo (NC V); entretanto, apenas seus dois ramos caudais (maxilar a mandibular) suprem derivados do primeiro arco. O segundo arco deriva no Nervo Facial (NC VII). O terceiro arco deriva no Glossofaríngeo (NC IX). Os Quarto e sexto deriva em Ramo laríngeo superior do vago (NC X) e no Ramo laríngeo recorrente do vago (NC X)

Anomalias e Malformações relacionadas aos Arcos Faríngeos

Agnatia Otocefalia

Esta é uma malformação rara, que se caracteriza pela associação de agnatia (agenesia da mandíbula) ou hipoplasia mandibular, com outras malformações como: aglossia ou microglossia (língua ausente ou rudimentar); melotia (mau posicionamento anteromedial das orelhas); microstomia (boca pequena).

O complexo de síndrome de otocefalia divide-se em quatro tipos:

• agnatia isolada;

• agnatia com holoprosencefalia;

• agnatia com situs inversus e anomalias viscerais;
• agnatia, holoprosencefalia, situs inversus e outras anomalias

É uma alteração no desenvolvimento da porção ventral do primeiro arco branquial. Caracteriza-se por falha na migração das células do mesênquima da proeminência maxilar e do desenvolvimento atrofiado das proeminências mandibulares.

Em mulheres que realizam o pré-natal, é possível suspeitar no exame ultrassonográfico de rotina, quando não é possível visualizar a mandíbula e as orelhas estão em posição muito baixa e medial. A otocefalia com espectro completo de malformações é rara e letal, portanto deve ser devidamente avaliada no pré-natal

Fenda oblíqua da face 

São fissuras orofaciais, frequentemente bilaterais, que se estendem do lábio superior até a margem medial da órbita, ocasionando sulcos lacrimais e não ductos.

Fendas da face são resultado da falta de fusão das proeminências embriológicas que darão origem à face. No caso da fenda oblíqua da face existe falta de fusão das proeminências maxilares com as saliências nasais laterais e mediais. Deixando exposto, em alguns casos, o sulco nasolacrimal.

Síndrome de DiGeorge

A síndrome de DiGeorge (DGS) é um distúrbio congênito com uma ampla apresentação fenotípica, que resulta predominantemente da microdeleção do cromossomo 22 em um local conhecido como 22q11.2. Essa mutação resulta na falha do desenvolvimento apropriado das bolsas faríngeas, que são responsáveis pelo desenvolvimento embriológico do ouvido médio e externo, maxila, mandíbula, tonsilas palatinas, tireoide, paratireoides, timo, arco aórtico e trato de saída cardíaco. As características da DGS incluem anomalias cardíacas, infecções recorrentes, fácies anormal, hipoplasia ou aplasia tímica, fenda palatina, atraso no desenvolvimento e hipocalcemia

Pacientes diagnosticados ou com suspeita de DGS devem passar por uma avaliação extensiva, particularmente se déficits cardíacos ou imunológicos com risco de vida estiverem presentes. Os seguintes testes devem merecer consideração:

• Ecocardiograma para avaliar anormalidades conotruncais
• Hemograma completo com diferencial 
• Painéis de subconjuntos de linfócitos T e B
• Citometria de fluxo para avaliar o repertório de células T
• Níveis de imunoglobulina
• Títulos de vacinas para avaliação da resposta às vacinas
• Níveis séricos de cálcio e fósforo ionizados
• Nível de hormônio da paratireoide
• Radiografia de tórax para avaliação da sombra tímica
• Ultrassonografia renal para possíveis defeitos renais e geniturinários
• Creatinina sérica
• TSH 
• Teste para deficiência de hormônio do crescimento

É importante notar que o amplo espectro de gravidade da doença torna a avaliação da DGS particularmente desafiadora. Casos envolvendo déficits cardíacos, tímicos e craniofaciais significativos são mais facilmente reconhecíveis do que aqueles sem características graves. A implementação de estudos genômicos avançados e tecnologia de reconhecimento facial na medicina moderna pode auxiliar no diagnóstico e avaliação mais eficazes de pacientes com DGS.

Aspectos genéticos e moleculares dos Arcos Faríngeos

Principais genes e vias de sinalização envolvidos no desenvolvimento dos arcos faríngeos.

1. Genes da Família Hox

Os genes Hox são uma família de genes homeobox que são reguladores dos desenvolvimento embrionários de animais, dessa forma, controlam a identidade segmentar ao longo do eixo anteroposterior do embrião. Eles são expressos de maneira colinear, significando que a posição dos genes no cromossomo reflete sua expressão espacial no embrião.

• HoxA2: É especificamente crucial para o desenvolvimento do segundo arco faríngeo. A ausência de HoxA2 pode levar à transformação do segundo arco para se assemelhar ao primeiro, demonstrando sua importância na especificação da identidade do segundo arco.

2. Genes da Família Dlx

Os genes Dlx são homeobox relacionados ao gene Distal-less de Drosophila (animal modelo utilizado em inúmeros estudos genéticos por apresentar cromossomas “gigantes”, formados por várias multiplicações dos filamentos da eucromatina, facilitando sua observação ao microscópio).  

Eles desempenham papéis críticos no desenvolvimento craniofacial e dos arcos faríngeos.

• Dlx1 e Dlx2: São essenciais para o desenvolvimento do primeiro arco faríngeo. A ausência desses genes pode resultar em anormalidades craniofaciais significativas. Tais como falta de desenvolvimento adequado dos ossos faciais e da mandíbula. Defeitos dentários, esses genes são essenciais para o desenvolvimento dos dentes. A ausência deles pode causar falhas no desenvolvimento dos molares maxilares. 

• Dlx5 e Dlx6: Estão envolvidos na formação do segundo arco faríngeo e contribuem para o desenvolvimento de estruturas específicas como os ossos do ouvido médio.

3. TGF-β (Transforming Growth Factor Beta)

Essa família de fatores de crescimento é importante para a proliferação, diferenciação e migração celular.

• TGF-β2 e TGF-β3: Estão envolvidos na sinalização durante o desenvolvimento dos arcos faríngeos. Eles regulam a matriz extracelular e a interação celular necessária para a morfogênese adequada.

4. FGF (Fibroblast Growth Factor)

Os fatores de crescimento de fibroblastos são cruciais para a sinalização celular durante o desenvolvimento embrionário.

• FGF8: É um dos membros mais críticos dessa família na formação dos arcos faríngeos. Ele é expressado na crista neural e no endoderma dos arcos faríngeos, regulando a proliferação celular e a diferenciação.

5. SHH (Sonic Hedgehog)

SHH é um morfógeno chave na sinalização embrionária, crucial para o padrão e crescimento dos tecidos.

• Sonic Hedgehog: É vital para o desenvolvimento craniofacial, incluindo a formação dos arcos faríngeos. A sinalização SHH influencia a proliferação celular, a diferenciação e a especificação de identidade.

6. Endotelina-1 (EDN1)

A endotelina-1 é um peptídeo vasoativo que desempenha papéis importantes na sinalização celular.

• Endotelina-1: É expressada nos arcos faríngeos e é crítica para o desenvolvimento das estruturas craniofaciais derivadas dos arcos. A deficiência de EDN1 resulta em anormalidades significativas na face e nos ossos craniofaciais, como: micrognatia (mandíbula pequena), fenda palatina e outras deformidades faciais. 

7. BMP (Bone Morphogenetic Proteins)

Os BMPs são uma subfamília da superfamília TGF-β, e são essenciais para a formação de ossos e cartilagens.

• BMP4: É um regulador chave no desenvolvimento dos arcos faríngeos. Ele influencia a migração e a proliferação de células da crista neural, que são críticas para a formação de estruturas derivadas dos arcos.

8. Outros Genes e Fatores de Sinalização

• PAX9: Importante para a formação de dentes e desenvolvimento da mandíbula e do palato.
• TBX1: Associado com a síndrome de DiGeorge, e desempenha um papel na formação do coração e arcos faríngeos.
• EYA1 e SIX1: Estão envolvidos na síndrome branquio-oto-renal, mostrando sua importância no desenvolvimento dos arcos faríngeos.

Esses genes e vias de sinalização trabalham de forma integrada e complexa para garantir o desenvolvimento adequado dos arcos faríngeos, que posteriormente dão origem a várias estruturas da cabeça e pescoço. Anomalias em qualquer um desses genes podem resultar em defeitos congênitos significativos, ressaltando sua importância no desenvolvimento embrionário.

Estudos recentes em genética e biologia molecular dos arcos faríngeos destacam vários genes e vias que desempenham papéis críticos no desenvolvimento dessas estruturas.

1. Rede Reguladora Pax-Six-Eya:

• Genes como Eya1, Six1/2, Six4/5, e Pax1/9 estão envolvidos no desenvolvimento dos arcos faríngeos. Estudos em anfioxos, que são organismos modelo, mostraram que esses genes são expressos na endoderme faríngea, indicando um papel conservado nesses processos de desenvolvimento entre vertebrados e outros cordados .

2. Gene Tbx1:

• O gene Tbx1 é crucial para a formação dos arcos faríngeos e das bolsas faríngeas. Em modelos de vertebrados, mutações em Tbx1 resultam na falha de formação das bolsas faríngeas posteriores. Este gene também está associado com a *síndrome 22q11.2DS, que inclui defeitos na formação dos arcos faríngeos . 

3. CDC27 e Hemifacial Microsomia (HFM):

• CDC27 foi identificado recentemente como um gene potencialmente implicado na HFM, uma condição que afeta principalmente o primeiro e o segundo arcos faríngeos. A pesquisa mostrou que resultou em malformações craniofaciais, indicando um papel significativo na proliferação e diferenciação de células da crista neural nos arcos faríngeos .

4. Sinalização de FGF e BMP:

• Os fatores de crescimento FGF8 e BMP4 são importantes na sinalização e desenvolvimento dos arcos faríngeos. Em particular, FGF8 está envolvido na elongação do tubo cardíaco e na proliferação de células progenitoras do mesoderma faríngeo, enquanto BMP4 é crucial para a diferenciação celular e antagoniza a sinalização de FGF durante a extensão do tubo cardíaco .

*A Síndrome da Deleção 22q11.2 (22q11.2DS) é uma alteração cromossómica rara, em que uma determinada parte do cromossoma 22 não existe.

Arcos faríngeos na Evolução dos Vertebrados

Na evolução dos vertebrados o desenvolvimento dos arcos faríngeos foi um processo complexo e gradual, diretamente ligado ao desenvolvimento embrionário e à adaptação evolutiva ao longo do tempo geológico. Alguns fatores importantes sobre como se deu esse desenvolvimento são:

Origem e estrutura primitiva: arcos faríngeos são estruturas que aparecem nos embriões de todos animais vertebrados, que se formam inicialmente como uma série de arcos de tecido se estendendo ao longo do desenvolvimento do embrião na região da faringe;

Funções iniciais: Inicialmente esses arcos tinham como função inicial auxiliar na alimentação e a respiração dos primeiros vertebrados aquáticos. Cada arco consistia em uma estrutura de suporte cartilaginosa ou óssea, coberta por tecido muscular e revestida por endoderma, que eventualmente deu origem a outras estruturas como as brânquias nos peixes primitivos.

Diversificação e especialização: Os arcos faríngeos se diversificaram e se especializaram ao longos da evolução, para desempenhar uma diversidade de funções, como: em vertebrados mais avançados, os arcos contribuem para a formação da mandíbula, dos ossículos do ouvido médio e diversas partes da laringe e da garganta. 

Transformações adaptativas: A evolução dos arcos faríngeos reflete a adaptação dos vertebrados aos diferentes ambientes e as suas necessidades ao longo do tempo. Um exemplo é a transição da vida aquática para a vida terrestre de alguns animais, que em vez de branquial se tornou necessário ter respiração pulmonar, além de o desenvolvimento da mandíbula permitir a exploração de novas fontes de alimentos.

Regulação genética: Uma rede complexa de genes regulatórios controla o desenvolvimento dos arcos faríngeos. A regulação diferencial e mutações desses genes ao longo da evolução dos vertebrados têm sido de grande importância para a diversificação morfológica e funcional desses arcos. 

Na evolução dos vertebrados o desenvolvimento dos arcos faríngeos é um exemplo de como estruturas primitivas foram se modificando e se adaptando ao longo do tempo, até se tornarem estruturas complexas e  diversas que observamos atualmente.

Referências